Die Route 66 galt ab 1926, abgesehen vom Lincoln Highway (der zwischen New York und San Francisco verlief), als eine der ersten durchgehenden Straßenverbindungen zur US-amerikanischen Westküste. Heute sind die verbliebenen Teilstücke der einst 2448 Meilen (3939,67 Kilometer) langen Strecke von Chicago (Illinois) nach Los Angeles (Kalifornien), auch Mother Road oder America’s Mainstreet genannt, ein Anziehungspunkt für Touristen und Nostalgiker.

>> Hier gibt es auch Emalieschilder von der Route66. <<

Im Jahre 1914 machte in den USA ein Motorradfahrer namens Erwin G. Baker Schlagzeilen, der das Land von Küste zu Küste in elf Tagen durchquerte und danach über „Wege wie frisch gepflügte Äcker“ berichtete. Im Zuge des aufkommenden Autoverkehrs nach dem ersten Weltkrieg wurden viele Straßen gebaut - der Ruf wurde laut nach einer durchgehenden Straßenverbindung an die Westküste, die noch immer durch die Gebirgskette der Rocky Mountains und durch Wüsten vom Rest des Landes weitgehend getrennt war. Die wichtige und symbolträchtige Ost-West-Verbindung wurde ab dem Jahr 1926 Stück für Stück als "US Highway 66" ausgebaut, hauptsächlich, indem man schon bestehende Straßen einfach miteinander verband. Im Jahre 1933 fuhr Erwin Baker, aufgrund von über einhundert Werbe-, Wett- und Rekordfahrten inzwischen als Cannonball bekannt, teilweise auf der neuen Strecke: von New York nach Los Angeles in der Rekordzeit von 53 Stunden. Seine Durchschnittsgeschwindigkeit betrug fast 100 km/h, obwohl die Route 66 damals noch durch Ortschaften führte und teilweise nicht geteert war. Erst im Jahre 1937 wurde die Asphaltierung der Straße vollendet.

Die Route 66 als einfache, oft kurvenreiche Landstraße konnte als wichtige Transkontinentalverbindung dem wachsenden Verkehr zunehmend nicht gerecht werden. Der Verlauf wurde ständig geändert, es wurden Ortsumgehungen gebaut, Umwege abgekürzt usw. Gemäß dem Vorbild der Autobahnen, die der Ex-General und spätere US-Präsident Eisenhower in Deutschland 1945 kennengelernt hatte, wurde auch die Verlegenheitslösung „Route 66“ allmählich durch moderne mehrspurige Fernstraßen ersetzt („Interstate-Highway-System“).

Während des allmählichen Niedergangs der Route 66 wurde ihr Verlauf besonders im wüstenartigen Westen der USA, ihre Tankstellen, Restaurants und Motels (viele mit tw. auffällig-skurriler Architektur, z. B. das Wigwam-Motel in Holbrooke, Arizona) usw. romantisch verklärt. Bald umgab die Straße ein ähnlich mythischer Kult wie die Pferde und Cowboys des Wilden Westens. Schon Anfang der 1960er Jahre gab es im US-Fernsehen die Serie „Route 66“. Ab den 1960er Jahren spielten Roadmovies wie Easy Rider, Two-Lane Blacktop (Asphaltrennen) und andere auf Teilstücken der schon damals legendären Strecke.

In den 1970er Jahren führten die Cannonball-Rennen teilweise über die ehemalige Route 66 und natürlich auch über die neugebauten Schnellstraßen. Über diese von der Autozeitschrift Car&Driver organisierten Protestveranstaltungen gegen das Tempolimit, bei denen u. a. professionelle Langstreckenfahrer wie Dan Gurney teilnahmen, wurden später diverse Klamauk-Filme gedreht. Neben dem Spaß an der Sache bestand das Anliegen darin, aufzuzeigen, dass es ein Unding sei, die Höchstgeschwindigkeit auf modernen Schnellstraßen auf 55 mph (88 km/h) zu begrenzen, wenn 40 Jahre zuvor schon ein einzelner Fahrer eine höhere Durchschnittsgeschwindigkeit erzielen konnte, und das über drei Tage hinweg bei wesentlich schlechteren Verhältnissen.

1985 wurde der United States Highway 66 von der AASHTO aufgehoben .